肝脏纤维化指标及其临床意义

1. PCIII ,Procollagen Ⅲ（III型前胶原）：

反映肝内III型胶原合成，血清含量与肝纤程度一致，并与血清γ－球蛋白水平明显相关。PCIII与肝纤维化形成的活动程度密切相关，但无特异性，其它器官纤维化时，PCIII也升高。持续PCIII升高的慢活肝，提示病情可能会恶化并向肝硬变形成发展，而PCIII降至正常可预示病情缓解，说明PCIII 不仅在肝纤维化早期诊断上有价值，在慢性肝病的预后判断上也有意义。
血清PCⅢ水平与肝纤维化病变程度呈密切相关，反映肝纤维合成状况和炎症活动性，早期即显著升高，而陈旧性肝硬化和部分晚期肝硬变、肝萎缩患者血清PCⅢ不一定增高。

2. IV－C ,Collagen Type IV（IV型胶原）：
为构成基底膜主要成份，反映基底膜胶原更新率，含量增高可较灵敏反映出肝纤过程，是肝纤的早期标志之一。
1) 在肝纤维化时出现最早，适合于肝纤维化的早期诊断。
2) 能反映肝纤维化程度，随着慢迁肝→慢活肝→肝硬化→肝癌病程演病，Ⅳ-C胶原在血清含量逐步升高。
3)对重症肝炎和酒精性肝炎也显高值。
4)是药物疗效和预后观察重要依据，血清Ⅳ-C水平与肝组织学的改变完全一致。
5)在与基底膜相关疾病可出现Ⅳ-C水平的异常,如甲状腺机能亢进,中晚期糖尿病、硬皮病等。                                                                           
3. LN ,Laminin （层粘连蛋白）：
为基底膜中特有的非胶原性结构蛋白，与肝纤维化活动程度及门静脉压力呈正相关，慢活肝和肝硬变及原发性肝癌时明显增高 ，LN也可以反映肝纤维化的进展与严重程度。另外，LN水平越高，肝硬变病人的食管静脉曲张越明显。                   
1） 反映肝纤维化：正常肝脏间质含少量LN，在肝纤维化和肝硬化时， →肌成纤维细胞增多→大量合成和分泌胶原、LN等间质成分→形成完整的基底膜（肝窦毛细血管化）。肝窦毛细血管化是肝硬化的特征性病理改变， LN与纤维化程度和门脉高压正相关，纤维化后期升高尤为显著。
2） 与肿瘤浸润、转移有关：癌症转移首先要突破基底膜，因此LN与肿瘤浸润转移有关。大部分肿瘤患者血清LN水平升高，尤以乳腺癌、肺癌、结肠癌、胃癌显著。
3） 与基底膜相关疾病有关：如先兆子痫孕妇血清较正常妊娠者显著升高，提示可能与肾小球及胎盘螺旋动脉损伤有关。血清LN与糖尿病、肾小球硬化等疾病有关。

4. HA       ,Hyaluronidase（透明质酸酶）：
    为基质成分之一，由间质细胞合成，可较准确灵敏地反映肝内已生成的纤维量及肝细胞受损状况，有认为本指标较之肝活检更能完整反映出肝全貌，是肝纤维化和肝硬变的敏感指标。
1） 血清HA在急肝、慢迁肝时轻度升高；慢活肝时显著升高；肝硬化时极度升高。
2） 肝硬化病人血清HA极度升高。
3） HA水平与血清胆红素、SGPT(Serum glutamic-pyruvic 血清谷丙转氨酶)、γ-球蛋白呈正相关
4） 与血清白蛋白、凝血酶原时间呈负相关
5） 故血清HA水平是反映肝损害严重程度、判断有无活动性肝纤维化的定量指标 。
6） 对慢迁肝与慢活肝的鉴别诊断，慢迁肝HA浓度与正常人无差别，而慢活肝的升高明显。
7） 有助于估价肝病发展趋势，在急性肝炎→慢活肝→肝硬化发展中，血清HA逐步并优于其他肝硬化诊断指标等。
5.CG  Cholyglycine（甘胆酸)：
CG是胆酸与甘氨酸结合而成的结合胆酸，在血清中主要以蛋白结合形态存在。主要在肝细胞合成，经胆管排入胆囊，餐后胆囊收缩随胆汁进入小肠，参与脂肪的消化吸收。95％的胆酸在回肠末端重吸收，经门脉再进入肝脏，由肝细胞摄取后再排入胆汁，称为甘胆酸肠肝循环(胆汁酸肝肠循环)。正常情况下，肝脏能有效地摄取门脉血中的甘胆酸，溢入体循环中的总量不到1％，固而外周血中的甘胆酸甚微。当肝细胞受损或胆汁郁滞时，肝细胞不能有效地摄取经肠肝循环达肝脏的CG，致血中CG含量增高，胆汁郁滞更可使血中的CG含量升高，故CG的RIA(放射免疫分析法radioimmunoass ay analysis）被认为是评价肝功能的敏感指标之一。慢性肝病的阳性率依次为肝硬化(约100％)>慢性活动性肝炎(83％)>慢性迁移性肝炎(45.5％)。
    1) 急性肝炎、慢性活动性肝炎、肝硬化及原发性肝癌患者CG均较正常对照组明显升高，其升高阳性率依次为急性肝炎＞慢性活动性肝炎＞原发性肝癌＞肝硬化＞慢性迁延性肝炎。
2) 评价肝炎治疗的疗效 血清CG含量随病情好转而下降。
3) 胆道通畅情况的评价 任何原因引起的肝内或肝外胆汁排泄不畅均会引起血清甘胆酸含量增加。胆石症造成胆管梗阻时，血清CG含量增加可达正常值的50倍左右，药物性胆汁淤滞如长期服用苯妥英钠或异烟肼，可使血甘胆酸增加为正常水平10~20倍。一般认为单纯胆囊结石患者空腹CG可正常，胆囊摘除后反而升高。因为胆囊摘除后，胆汁酸持续地排入小肠，致使空腹CG升高。
4) 近年来不少学者认为测定餐后2小时CG浓度比空腹时测定更敏感。因为餐后胆酸进行肠肝循环，肝脏排泌功能的最大负荷通常是餐后2小时。正常时，CG在30min内升高，2小时内恢复正常。但在肝功不全时，仍保持高水平。因此，对空腹CG正常或接近正常的可疑患者，应试餐后再做CG测定，以提高阳性率。
6.PLD  Prolidase（脯氨酸肽酶）：
　　又称脯肽酶，为富含于肝细胞中的二肽水解酶，即胶原水解酶。PLD是反映体内胶原代谢的良好指标，其血中水平变化与肝损伤程度及肝病慢性化密切相关。文献报道，急性肝炎、重症肝炎、慢性活动性肝炎及肝硬化活动期该酶与谷氨酰氨基转移酶（ALT）均显著升高，而且二者呈正相关，异常率高达85%以上。但静止期的慢性肝炎及肝硬化，ALT正常，而PLD显著升高。因此，PLD是急性肝损害与进展性肝纤维化的良好指标。
7.MAO   Monoamine oxidase（单胺氧化酶）：
　　MAO是临床较早用于肝纤维化诊断的项目。MAO主要来源于线粒体，活性增高与体内结缔组织增生密切相关。当肝脏有假小叶形成就会升高，80%的肝硬化患者MAO增高。如果肝癌患者MAO增高，表明患者同时伴有肝硬化。
8.PⅠNP  Amino-terminal propeptide of type Ⅰ procollagen（Ⅰ型前胶原氨端肽原）：
　　Ⅰ型胶原是体内含量最大的胶原，占骨有机基质的90%。Ⅰ型胶原以其前胶原加工合成。I型前胶原的N-端和C-端前肽由特定的蛋白酶在Ⅰ型胶原合成纤维过程中切下来即PⅠNP，它们存在于血清中，其浓度反映Ⅰ型胶原的合成速率,而Ⅰ型胶原是参与肝纤维化的重要胶原之一，肝细胞及肝窦内皮细胞均含有Ⅰ型胶原，在肝纤维化时合成量增加，从而引起血清中PⅠNP的浓度变化。
同时血清PⅠNP也是骨的代谢标志物，其浓度的变化也应用于以下疾病的病情诊断：生长迟缓或障碍，及诱导治疗的监测；绝经对骨质影响，雌激素等药物对骨代谢的调节治疗作用；身体局部的Ⅰ型胶原，如：脑脊液，创伤分泌物，皮肤水疱，支气管肺泡积液。
四、标本的收集与处理
抽静脉血6ml,用普通管装。

五、注意事项
　　由于单一指标只能反映肝纤维化生成和降解的一个方面以及因结缔组织易受到全身代谢的影响。故几种指标联合检测，才可达到满意的灵敏度和特异性。
　　1、PCⅢ 反映慢性肝纤维化的活动性，早期也显著升高；2、Ⅳ-C胶原在肝纤维化时出现最早；3、LN与肝纤维化程度和门脉高压正相关，在纤维化后期升高尤为显著，4、HA反映肝脏损伤程度，可明确区别早、晚期纤维化；5、CG是评价肝功能最灵敏的指标之一，可为肝癌的诊断以及肝胆胃肠消化系统疾病的研究提供有力依据；6、PⅠNP是评价肝纤维化的指标之一，同时也是儿童生长与某些疾病的表征。
北京华泰康宁中医药（肝病）研究所抗纤维化治疗肝硬化疗效统计：

 1、治疗前、后 肝纤维四项统计结果显示：60例慢性乙肝肝纤维化患者，连续治疗6个疗程：
HA【透明质酸】复常率：94.54%（52/55），治疗前平均值：280.55ng/ml，治疗后平均值：93.48ng/ml。
LN【层粘连蛋白】为86%(43/50)，治疗前平均值：242.85ng/ml，治疗后平均值：117.25ng/ml；
PC-III【三型胶原】为71.87%(23/32)，治疗前平均值：44.97ng/ml，治疗后平均值：15.06ng/ml；
IV-C【四型胶原】为72.41%（21/29)，治疗前平均值：168.49ng/ml；治疗后平均值：110.55ng/ml。
2、治疗失代偿期肝硬化对主要肝功能指标的疗效：在统计的82例肝硬化患者中，平均接受治疗16.16个疗程：白蛋白完全复常率：79.17% （19/24）；部分复常率：16.66% （4/24）；总有效率：95.83% ；无效1例【因为有乙肝病毒复制，治疗8个疗程和免疫清除有关系】；球蛋白完全复常率：85.71% (12/14)；总胆红素完全复常率：85.37%；直接胆红素完全复常率：77.42%，部分复常率：19.35%；总有效率达到97.77%。
3、晚期肝硬化抗纤维化治疗疗效：统计的82例肝硬化患者，最短治疗3个疗程，最长间断治疗4年，平均治疗12.16个疗程，在抗纤微化治疗过程中，最敏感、最有意义的：透明质酸（HA）完全复常率达到：80.65%，部分复常率：16.13%，总有效率达到94.74%；四型胶原（Ⅳ－C）完全复常率：79.3%，部分复常率：13.79%，总有效率：93.10%。
4、肝硬化的影像学改变：肝脏超声波检查，在慢性乙肝、肝纤维化、肝硬化60例临床治疗6个月（时间较短）超声波统计结果显示：脾脏厚度：治疗前脾脏厚度>4cm者31例，治疗后恢复正常者15例（48.39%），治疗前平均值：4.27cm，治疗后平均值：3.76cm。脾脏部分回缩者16例（51.61%）。脾脏肋下可探及者21例，治疗后缩小者14例（66.66%）脾静脉增宽（>0.9cm）者22例，治疗后复常者18例（81.86%）。门静脉增宽（>1.3cm）者20例，治疗后复常者18例（90%）。；
5、晚期肝硬化患者的肝脏超声波改变：B超检查：
脾脏厚度完全复常率：26.02%，部分复常率：58.90%，总有效率：84.93；脾静脉完全复常率：64.86%，部分复常率：18.92%，总有效率83.78%；门静脉完全复常率：70％，部分复常率：21.74%，总有效率：91.30%。
6、晚期肝硬化合并腹水：肝脏发生比较严重的萎缩，肝功能处于B级，曾经出现过腹水、上消化道出血的患者，经过华泰康宁治疗技术系统的治疗后，所统计的18例反复性腹水、顽固性腹水患者，全部腹水消失干净，并且在治疗后长时期内没有复发。虽然肝脏从影像学检查看，不能恢复到正常形态，但是，仍然可以使患者达到基本治愈或使肝功能长期恢复在代偿阶段。
7、晚期肝硬化合并肝癌的几率：我们曾经统计过的200例乙肝肝硬化患者中，仅1例患者（大结节性肝硬化）在治疗过程中发生癌变，5年癌变率仅为0.5%。但就是这1例患者在天津肿瘤医院手术做根治性切除时，术中和术后病理都证实：肿瘤为胆管细胞发生癌变引起，肿瘤周围被免疫淋巴细胞严密包裹，没有向周围浸润的迹象发生，因此得到了彻底根治。【由于原癌基因被激活成癌基因到临床上出现肿瘤大约需要2.5-3年的时间，凡是经过华泰康宁治疗的2.5年以上的慢性肝病患者，尚未出现1例癌变的肝病患者】。

世界现代肝病学奠基人，美国的肝病鼻祖Hans popper教授有一句广泛流传在世界肝病学界的名言：“谁能阻止或延缓肝纤维化的发生，谁将治愈大多数慢性肝病”。 （Anyone who can stop or delay liver fibrosis would be able to cure most chronic liver diseases.) 。
以上的统计结果，是华泰康宁中医药研究所肝病治疗研究中心最新的统计结果，2009年，在不断的进行创新性研究的过程中，华泰康宁经过不懈的努力和不断地优化组合，最近又总结出到目前为止最好的、最新的治疗方法，把治疗慢性乙肝、慢性丙肝、各种肝硬化归结成完整的：二联疗法、三联疗法、四联疗法、五联疗法、六联疗法、七联疗法。最新的治疗方法出台以后，我们可以非常负责任的告诉大家：在未来3年后的肝病治疗，所显示的各种统计数据，一定会比现在的疗效统计结果更好。
《走出肝硬化诊断和治疗的误区》是一篇论述丰富，科学、严谨的好文章。对于各种早期、晚期、终末期肝硬化、肝纤维化，以及各种治疗技术的优劣，都有详细的论述，其中也引用了大量的学术文章里面的统计资料。值得一读。
2010年11月22日，中央电视台《奋斗》栏目主持人阿丘采访了李文侠所长。