【关键词】肝炎，乙型，慢性；  治疗；  预后；  肝硬化
Clinical outcomes of long-term anti-inflammatory and hepatoprotective treatments in patients with chronic hepatitis B    TONG Guang-dong, CHEN Si-nuan, WEI Chun-shan, XING Yu-feng,TANG Hai-hong, HE Jing-song, ZHENG Ying-jun, ZHOU Xiao-zhou, WU Qi-kai, ZHOU Da-qiao
【Key words】Hepatitis B, chronic; Therapy; Prognosis; Liver cirrhosis
【First author's address】  Department of Hepatology, Shenzhen Hosptital affiliated to Guangzhou University of Chinese Medicine, Shenzhen 518033, China
Email: tgd755@163.com
 
2010年版慢性乙型肝炎（CHB）防治指南中指出：“慢性乙型肝炎治疗主要包括抗病毒、免疫调节、抗炎和抗氧化、抗纤维化和对症治疗，其中抗病毒治疗是关键，只要有适应证，且条件允许，就应进行规范的抗病毒治疗”[1]。但由于各种原因，有些CHB患者没有进行抗病毒治疗。我们对ALT升高的单用“抗炎保肝”治疗CHB患者252例，进行长期临床随访，评估其预后，现报道如下。
一、资料与方法
1．研究对象：1995-1998年深圳市中医院和深圳市第三人民医院首次接受抗炎保肝并长期维持治疗的CHB住院患者252例，其中HBeAg阳性患者146例，男性115例，女性31例，平均年龄（37.0±5.5）岁。ALT (397.6±436.9) U/L, HBV DNA(拷贝/ml)： < 104 14例、104～106 68例、> 106 64例；HBeAg阴性患者106例，男性88例，女性18例，平均年龄（36.9±5.8）岁。ALT (437.3±431.7) U/L，HBV DNA(拷贝/ml) < 104 45例、104～106 35例、>106 26例；HBeAg阳性组> 104拷贝/ml者占90.4%（132/146），HBeAg阴性组> 104拷贝/ml者占57.5%（61/106）。两组患者在年龄、性别、ALT、AST以及随访时间的中位数，差异均无统计学意义。
2. 入选标准：（1）HBsAg阳性至少持续6个月；（2）年龄30～60岁；（3）ALT升高（ALT > 40 U/L），HBV DNA阳性/阴性；（4）未使用或使用干扰素小于3个月与未使用核苷类或使用小于6个月。
3. 排除标准：（1）抗炎保肝联合抗病毒治疗者；（2）合并其他病毒性肝炎；（3）合并药物性肝损害，酒精性肝病的患者；（3）治疗前或治疗后1年内，诊断为肝硬化或失代偿性以及肝脏移植患者。
4．药物与治疗措施：（1）药物：复方甘草酸苷（日本米诺发源制药株式会社）、还原型谷胱甘肽（意大利Laboratorio Famaceutico C.T.S.R.L公司）、硫普罗宁（河南省新谊药业股份有限公司），水飞蓟宾（天津天士力制药有限公司）等。（2）治疗：ALT升高时给予静脉输注复方甘草酸苷（120 mg/d）和谷胱甘肽(1.2 g/d)/硫普罗宁(0.3 g/d)治疗，ALT降至1.5 倍正值上限或正常后，改口服复方甘草酸苷（150 mg/d）和水飞蓟宾(210 mg/d)治疗，维持肝功能正常1～3个月停药，再次出现ALT升高时，继续上述方案。
5. 随访内容：(1)观察指标：包括肝功能，（ALT，AST，GGT，TBil，Alb），HBV DNA定量，以及HBV标志物和腹部超声检查。必要时进行腹部CT和MRI检查。进展为肝硬化的定义为：临床表现包括下列任何一项： ①组织学证实肝硬化；或 ② B型超声显示肝硬化改变，即肝包膜增厚，或表面明显不光滑，肝边缘变钝，肝实质回声弥漫不均；和（或）③CT或MRI显示结节影像。(2）疗效观察：①肝功能复常：ALT < 40 U/L，AST < 40 U/L；②病毒学应答(VR)：HBV DNA < 500拷贝/ml；③ 病毒学标志物：HBsAg清除，对HBeAg 阳性患者，HBeAg阴转/血清学转换 ； ④肝组织学与（或）影像学诊断（B超、CT、MRI）肝硬化的发生。(3）随访时间：2～13 年(1995年1月-2008年12月) ，中位随访时间为8年，至少随访2年，并至少每3～12个月监测1次，其中HBeAg阳性患者中位随访时间为7.9年，HBeAg阴性患者为8.1年。加用或单用抗病毒治疗时，视为终点。所有中止与失访者均以末次的临床资料为终点。
6. 实验室检测方法：（1）CHB检测：①肝功能：Olympus 2700型全自动生化仪；② HBV标志物：ELISA方法，试剂由上海科华生物工程股份有限公司提供；③ HBV DNA定量，实时荧光定量PCR法，美国ABI PRISM 7000荧光定量PCR仪，试剂由深圳市匹基生物工程股份有限公司提供。（2）乙型肝炎肝硬化的检测：①肝纤维化标志物：透明质酸（HA）、层黏连蛋白（LN）、Ⅳ型胶原蛋白用放射免疫法测定，试剂由上海海研生物医学中心提供。②多普勒彩色超声影像学，美国泰索尼克公司生产的Fynergy型彩色双功能多普勒，CT螺旋扫描机为德国西门子Picker UltraZ super，MRI诊断仪为荷兰Philips intera 1.5T高磁场超导型MR机。
7. 统计学方法：随访时间用中位数表示，组内比较采用配对设计t检验；组间比较根据变量类型，分别采用x 2检验以及t检验或秩和检验（Mann-Whitney test）等。肝硬化发生率用Kaplan Meier生存曲线，并采用log-rank假设检验，历史对照采用生存率比较。肝硬化发生的危险因素分析采用多因素Cox比例风险回归模型。所有数据分析采用PASW Statistics 18统计软件进行。
二、结果
1．长期随访的临床结果：252例CHB患者发展为肝硬化者29例（11.5%），3例肝组织学、26例影像学证实。146例HBeAg阳性组患者发展为肝硬化者9例（6.2%），1例随访11年时出现腹水，1例因大肠癌行切除术；106例HBeAg阴性组患者发展为肝硬化者20例（18.9%），1例随访8年时出现腹水。两组患者均无肝癌发生。
HBeAg阳性组患者治疗后血清ALT (52.4 ± 42.2) U/L，HBV DNA阴转22例（15.1%）， HBeAg血清学转换37例(25.3%)； HBeAg阴性组患者血清ALT (35.2 ± 48.2) U/L， HBV DNA阴转10例（9.4%）。HBeAg阳性组患者治疗前、后HA分别为(185.7 ± 201.6)μg/L和(105.9 ± 105.7)μg/L，LN分别为(116.6 ± 98.9)μg/L和(64.7 ± 49.9)μg/L，Ⅳ型胶原蛋白CⅣ分别为(93.7 ± 57.0)μg/L和(50.2 ± 33.1)μg/L,治疗后HA、LN和CⅣ均明显下降，P值均= 0.000；HBeAg阴性组患者治疗前、后HA分别为(198.3 ± 244.1)μg/L和(85.0 ± 131.5)μg/L，LN分别为(56.8 ± 64.4)μg/L和(55.9 ± 63.5)μg/L，CⅣ分别为(54.5 ± 63.0)μg/L和(35.2 ± 33.4)μg/L，治疗后HA和CⅣ均明显下降，P值均= 0.000，LN治疗前后差异无统计学意义。
2.不同ALT水平肝硬化发生率的累积风险：将252例CHB患者发病过程中ALT最高值分为4个等级：1级（0～40) U/L, 2级（41～120) U/L, 3级（121～400) U/L， 4级( > 400) U/L。ALT升高患者均反复发作3次以上。1级2例，无肝硬化发生、2级36例，发生肝硬化1例（2.8%）；3级123例，发生肝硬化13例（10.6%）； 4级91例，发生肝硬化15例（16.5%）。经Log-rank检验， 组间比较，χ2 = 7.971, P = 0.047，差异有统计学意义。各组在前5年累积肝硬化的风险无差异，5年以后差异明显。4级肝硬化的累积发生率风险最大(39%），与2级相比，差异有统计学意义（χ2 = 6.651, P = 0.010），4级与3级差异无统计学意义，3级与2级比较，差异无统计学意义。
3.治疗组HBeAg状态不同对肝硬化发生率的累积风险：本研究中，HBeAg阳性患者随访中位数7.9年，肝硬化的累积发生率为24%，而HBeAg阴性患者随访中位时间8.1年，肝硬化的累积发生率为38%，χ2 = 6.869, P = 0.009，Log-rank假设检验，差异有统计学意义，见图1。
4．治疗组肝硬化发生率的多因素分析：治疗组肝硬化发生的COX风险比例回归模型分析结果显示：血清HBV DNA水平（HR = 3.708，P = 0.000）、HBeAg阴性（HR = 4.651，P = 0.000）对肝硬化发生风险有影响；不同的HBV DNA水平、HBeAg状态患者肝硬化的发生率，差异有统计学意义；ALT水平对积累风险总体无影响，不同ALT水平之间，差异无统计学意义。
三、讨论
CHB患者只要有适应证，就应进行规范的抗病毒治疗。我国2000～3000万CHB患者中，接受规范的抗病毒治疗者不超过500万，没有接受抗病毒治疗的CHB患者预后如何？是大家关心的问题。我们对252例ALT升高、多数HBV DNA水平>104拷贝/ml的CHB患者单用“抗炎保肝”治疗，患者入选年龄平均37岁，平均随访8年。结果显示：252例CHB患者发展为肝硬化者为11.5%。HBeAg阴性组患者发展为肝硬化者高于HBeAg阳性组患者。ALT > 400 U/L者肝硬化的累积发生率风险最大；血清HBV DNA水平对肝硬化发生风险有影响。HBeAg阳性组患者血清HBV DNA阴转率15.1%， HBeAg血清学转换率25.3%；HBeAg阴性组患者血清HBV DNA阴转率9.4%。治疗后肝纤维化标志物均明显下降。
随访结果有几个问题值得深思：
第一，具有抗病毒治疗适应证的CHB患者，由于各种原因，而没有进行抗病毒治疗，单用“抗炎保肝”治疗，其预后并没有那么差。文献资料显示，超过30%的CHB患者15年内可发展为肝硬化，而发生肝硬化的患者近1/4可进展为失代偿肝硬化，一旦发展到此阶段，其5年生存率仅为14%。Park等[2]对188例CHB患者平均随访119.8个月，有62例发生肝硬化(33.0%)，其中20例发展为失代偿，21例发展为肝癌。该资料将ALT水平分为A、B、C、D 4个等级，A级： 持续的ALT升高，但小于300 U/L；B：ALT暴发升高至300 U/L以上，并持续异常；C：ALT暴发升高至300 U/L以上后，长期维持在正常值以下；D：持续正常值以下。本组患者在5、10年以上肝硬化的发生率，比Park等[2]报道未治疗的188例CHB患者，均有明显下降。Benvegnù等[3]对312例代偿性肝硬化患者进行了93个月（中位数随访时间）随访，32.6%的患者至少出现了一种并发症，20.8%发展为肝癌。本组252例CHB患者仅2例出现腹水，无肝癌病例发生；
第二， 虽然没有经过抗病毒治疗，但仍有9.4%～15.1%的患者HBV DNA阴转，HBeAg阳性患者血清学转换率达25.3%，这点可供评价抗病毒治疗效果时参考；第三，本组患者经“抗炎保肝”治疗后肝纤维化标志物均明显下降， 肝硬化发生率低，并发症少，间接反映抗炎保肝药物的有效性。
参 考 文 献
[1]Chinese Society of Hepatology and Chinese Society of Infectious Diseases, Chinese Medical Association. The guideline of prevention and treatment for chronic hepatitis B (2010 version). Zhonghua Ganzangbing Zazhi, 2011, 19: 13-24. (in Chinese)
 中华医学会肝病学分会、感染病学分会. 慢性乙型肝炎防治指南(2010年版). 中华肝脏病杂志, 2011, 19: 13-24.
[2]Park B K, Park Y N, Ahn S H, et al. Long-term outcome of chronic hepatitis B based on histological grade and stage. J Gastroenterol Hepatol, 2007, 22: 383-388.
[3]Benvegnù L, Gios M, Boccato S, et al. Natural history of compensated viral cirrhosis: a prospective study on the incidence and hierarchy of major complications. Gut, 2004, 53: 744-749.