长期的过度饮酒，可使肝细胞反复发生脂肪变性、坏死和再生，最终导致肝纤微化和肝硬化。据估计，世界上大约有1500－2000万认酗酒，其中10％－20％有不同程度的酒精性肝病（ALD）。从病理学和临床医学分型，ALD包括酒精性脂肪肝（AFL），酒精性肝炎（AH），酒精性肝纤微化（AF）和酒精性肝硬化（AC），而且部分AC患者可以演变为肝细胞癌（HCC）。如不能及早有效预防治疗而继续酗酒，AC患者5年存活率甚低，其病死率高达50％。AC伴有AH者病死率甚至高达60％以上。ALD在西方国家十分常见，随着我国国民经济的发展，生活方式的改变及饮食习惯和结构的改变，近年来酒精性肝病发病和死亡情况在我国呈迅速增长趋势，已经成为仅次于病毒性肝炎的第二大肝病病种。但由于人种的不同，饮食习惯和饮酒方式不同，加之我国合并肝炎病毒感染的机会较多，我国的ALD在发病率、临床表现及病理方面的特征均与西方国家有所不同。
一、流行病学
    酒精性肝病是西方国家主要的肝硬化致病因素，20世纪60年代曾经估计全世界每年最少有31万人死于肝硬化，其中大多数因乙醇摄入引起。酒精中度作为肝硬化的死因在欧洲为42％，美洲为66％，而亚洲仅为11％。流行病学资料表明，ALD与连续饮酒时间和量有密切关系，每日饮酒折合乙醇量40－80克，连续5年以上可导致肝损伤，但有个体差异。1972年WHO统计肝硬化引起的死亡率芬兰为7.5/10万，而法国为57.2/10万。与此相应两国人均乙醇消耗量分别为：5.1升和16.8升。美国1950－1974年心血管疾病死亡率下降2％，而死于肝硬化者却上升至71.7%。20世纪80年代美国肝硬化患病率为360/10万，其中40％－90％为酒精相关性肝病，酒精性肝硬化病死率为4.4/10万。至90年代，美国心血管病死亡率下降23％，但酒精性肝病的死亡率仅下降1％－3％。最近在意大利的一项前瞻性研究（6534例）表面，每日乙醇摄入量大于30克者发生ALD的危险性明显增加，并呈时间依赖性。
    在发展中国家，酒精性肝病与病毒性肝炎、血吸虫感染等一样是造成门静脉高压的重要原因。过去认为低流行区的日本和印度，酒精性肝硬化也在上升。日本大规模流行病学调查表明ALD的发病率逐年上升，1968－1976年为8.2%，1976－1985年为14.1%。其中酒精性肝炎和酒精性肝硬化的发病率在后10年从15.3%和37.1% ,分别上升到17.4%和43.7%。1985年原发性肝癌中近25％有酒精性肝硬化背景。
    目前国内尚缺乏大样本的流行病学资料。在我国单独由乙醇引起的肝硬化比较少见，多数与病毒性肝炎合并存在为其特点。有人估计在我国乙醇作为肝硬化的病因仅为5%-11%。90年代ALD的发病率较80年代以前约增加30倍。北京协和医院1982－1991年报道ALD病死率为1.1%,1996年报道达9.1%。北京中日友好医院一项报道指出，经肝穿证实的ALD住院患者，一般均有每日饮酒折合乙醇量40克以上，由连续5年以上的饮酒史，且慢性酒精性肝病的严重程度与饮酒量呈正相关。经病理证实酒精性肝硬化患者平均每日饮酒折合乙醇量达160克±80.6克。
二、病因及危险因素
    过去曾经认为营养不良是ALD的主要因素，目前已经阐明乙醇由直接损害肝细胞的毒性作用，是造成肝损害的基本原因，可以从流行病学、临床和实验研究三方面得以证实。但是仅约15酗酒者发生肝病，而另有一些酗酒者并无肝病，因而提示必然有其他原因在ALD的发生中起重要作用。目前已经发现以下几种因素与ALD发病有关或影响其自然病程。
   （一）、遗传易感因素
    乙醇主要在肝内代谢，人群对乙醇的 代谢呈多态性。乙醇经肝细胞的乙醇脱氢酶（ADH）和肝微粒体的细胞色素P450酶系（CYP2E1）氧化形成乙醇，最后由乙醛脱氢酶（ALDH）代谢为H2O和CO2。乙醛对肝细胞有明显毒性，可导致肝细胞变性坏死。细胞因子在酒精性肝病中也有作用。因此，个体在乙醇代谢或细胞因子产生上的差异，使部分人群表现出对酒精相关疾病的先天易感。不少研究不明，许多与乙醇代谢相关的酶类具有遗传多态性，凡是能促进乙醛形成和减慢乙醇分解的因素均会在促进酒精性肝损伤中起重要作用。

酒精性肝病的遗传易感基因

相关因子                          等位基因                              效应

ADH（乙醇脱氢酶）               ADH2*2、ADH3*1                     加速乙醇代谢 CYP2E1                          CYP 2E1*2                            加速乙醇代谢 ALDH（乙醛脱氢酶）              ALDH2*2                             减慢乙醛代谢 TNF-α                            TNF-α                             促进TNF-α产生

（二）、性别
女性对乙醇较男性敏感。女性嗜酒者患急性和慢性酒精性疾病均较男性为多，男性常年日饮酒折合乙醇量40克才开始造成肝脏损害，而女性只需20克即可发展为肝硬化。女性对酒精性肝损伤易感性比男性高2－4倍，可能原因包括胃内ADH水平和肝脏的某些抗氧化酶水平较低，致使乙醇及其毒性代谢产物易在女性体内蓄积。雌激素增加肝脏对内毒素损伤的敏感性亦是可能原因。
   （三）、营养状态
    长期饮酒者对胆碱、B族维生素、叶酸及维生素A的需求量增加，并由于乙醇可少量供热，致使长期饮酒者多不能保持正常饮食结构，因此常有蛋白质、维生素及其他多种营养物质的缺乏，这又造成肝细胞耐受乙醇毒性的阈值下降，易出现肝损伤。营养正常的饮酒者可不发生肝损伤或仅轻微损伤，而严重蛋白质与热量摄入不足的患者的肝损伤则很严重，推测营养不良时谷胱甘肽和维生素E等保护性抗氧化剂缺乏促进了酒精性肝病的发生。
    最近发现高脂肪饮食也是酒精性肝病的危险因素。有报道使用大量多不饱和脂肪的人群酒精性肝病的发生率增加。在动物实验中发现，高多不饱和脂肪饮食对产生ALD非常重要，饮食中含大量多不饱和脂肪可促进肝脏的脂肪变性和脂质过氧化，进一步导致肝实质炎症和纤微化。现已认识到肥胖不仅是非乙醇性脂肪肝（NASH）等肝病的重要因素，肥胖同时又使饮酒者和肝病患者相关危险性增加2.5-3倍。
   （四）、病毒因素
嗜酒者对HBV、HCV易感性增加，而乙醇又可促进HBV、HCV在体内复制，因此，当酒精性肝病患者合并HBV或HCV感染时，肝损伤严重且进展较快，后果更加严重，这种情况在我国非常普遍。丙型肝炎和乙醇相互作用对诱导肝病十分重要，流行病学研究提示：丙型肝炎感染随乙醇消耗量增加而相应增加。在酒精性肝硬化，HCV抗体阳性率为40％－50％，明显高于一般人群。乙醇作为HCV、HBV感染的危险因素的原因尚不清楚，一些研究提示乙醇可增加病毒复制，也有人认为酒精中度可使免疫功能下降而导致对病毒易感。
三、发病机制
   （一）、乙醇在肝内的代谢
摄入体内的乙醇除极少量由呼吸和尿排出外，95％在体内分解代谢，而肝脏是乙醇代谢的主要器官（90％以上）。乙醇在肝脏氧化为乙醛，再转变为乙酸。在肝脏主要由三种酶系参与乙醇的代谢，按作用主次，依次为胞质中的乙醇脱氢酶（ADH），微粒体的乙醇氧化酶系统（MEOS），以及主要存在于过氧化物酶体和线粒体内的过氧化物酶。ADH是一种胞质酶，目前已知有6种同功酶，在肝脏有5种α、β、γ、χ、和π，按一级分类α、β、和γ（即ADH1、ADH2、ADH3）于乙醇代谢关系最为密切。
    ADH1、ADH2、ADH3代谢超过80％的乙醇。近年发现该酶有遗传多态性，这可以解释为什么不同的种族人群对乙醇的清除率有差异。当血液中乙醇浓度高于10mmol/L时，MEOS也参与乙醇代谢，其主要参与成分是细胞色素P4502E1(CYP2E1),其介导的乙醇氧化过程中间代谢产物有自由基，自由基可导致肝细胞损伤，此外CYP2E1遗传多态性也可能是部分饮酒者易发生肝损伤的原因，过氧化物酶的作用相对次要。
    由ADH和CYP2E1代谢乙醇所产生的乙醛，主要由肝细胞线粒体内乙醛脱氢酶2（ALDH2）作用下氧化为乙酸，乙酸大多进入血液在肝外组织进入三羧酸循环代谢或进入肝内糖或脂肪池。
    ALD的组织病理表明，病理以肝腺泡3区带为中心发展，这一区域ADH、ALDH、CYP2E1等与乙醇代谢相关的酶相对较为集中，因此提示乙醇代谢产物与肝损伤的因果关系。
     ADH和ALDH对乙醇的氧化均有辅酶参与，NAD和NADH还原和细胞内氧化还原变位，NADH/NAD比值上升影响线粒体电子传递系统，并可诱发脂肪酸氧化障碍。此外、核酸代谢中的黄嘌呤脱氧酶（XDH）为NAD依赖性酶，NAD减少时会启用黄嘌呤氧化酶而产生活性氧。
   （二）、乙醇的毒性作用
尽管乙醛在肝脏中迅速代谢为乙酸，但酗酒者乙醛代谢速度减慢，在慢性酒精中毒时，乙醛的毒性作用具有决定性意义，它比乙醇对于肝细胞和其他脏器具有更大的毒性，它是造成慢性进行性肝损害的主要因素。乙醛的毒性作用可归纳为：○1与肝细胞内蛋白质分子形成复合物，影响肝脏代谢。○2一定浓度的乙醛可作为黄嘌呤氧化酶和乙醛氧化酶的底物氧化产生自由基，使脂质过氧化，破坏细胞膜。○3与细胞骨架蛋白质结合形成加合物使微管损伤，使转运功能紊乱，细胞内蛋白质合水分潴留，细胞肿胀。○4减少谷胱甘肽含量。○5干扰线粒体氧化磷酸化和电子传递系统。○6改变细胞内钙离子浓度。○7增加胶原合成。○8刺激免疫反应。乙醛尚可能与肝细胞膜结合形成新抗原，造成自身免疫反应。
   （三）、内毒素、炎症介质和细胞因子作用
近年来，内毒素血症在ALD的发病的作用引起众多学者的重视。酗酒者肠道内毒素产生增加，肠壁对内毒素通透性增加。内毒素与乙醇、乙醛作用，可激活库普弗细胞和星型细胞，进而导致细胞因子、趋化因子和花生四烯酸类物的旁分泌和自分泌作用。，此外可刺激内皮细胞释放黏附分子和细胞因子。乙醇可诱导肝脏TNF-α、mRNA转录增多，并与NF-κB激活有关，酒精性肝病患者血清TNF-α水平升高，与早期酒精性肝损伤有关。在动物实验中抗TNF-α抗体可明显减轻大鼠乙醇导致的肝脏炎症和坏死。酒精性肝病时血栓素与血栓素受体系统、IL-I、IL-6、IL-8和TGF-β等细胞因子表达均明显增高，肝组织中细胞前黏附分子1表达也明显增高，且表达程度与肝组织病变程度相关。
   （四）、肝细胞蛋白质改变及诱导免疫反应
乙醛、羫已基自由基可与肝细胞内蛋白质形成加合物，后者作为新抗原诱导炎症免疫反应，在酗酒者的肝脏可检出加合物抗体（如抗肝细胞膜自身抗体、抗平滑肌抗体、抗马洛里小体抗体）。也有学者认为T细胞介导免疫异常是酒精性肝炎发病机制的假说。
   （五）、氧化应激与自由基
氧化应激状态是指反应性氧化物（ROS）及其代谢产物的产生超过对其防御或清除能力，即促氧化物和抗氧化物之间动态平衡失调。
乙醇在肝细胞氧化过程中可生成多种自由基如羟乙基自由基、超氧阴离子、过氧化氢、过羟乙基自由基等，主要由CYP2E1和ADH诱导产生。这些自由基可造成肝细胞广泛损伤，尤其是可攻击不饱和脂肪酸触发链式过氧化反应。
线粒体是反应性氧化物（ROS）打击的首要靶细胞器。线粒体DNA由于缺乏组氨酸和非组氨酸蛋白保护，且靠近线粒体膜，与核内DNA相比，更容易遭到氧化应激损伤，氧化应激可造成线粒体DNA缺失或突变，从而造成线粒体功能障碍。约25％的酒精性肝病患者肝脏组织可见线粒体肿大或巨大线粒体。
氧化应激和膜磷脂过氧化作用对酒精性肝病的发生和发展起关键作用，自由基和反应性氧化物增多和脂肪酸氧化障碍导致肝细胞脂肪贮积。ROS与膜磷脂的多不饱和脂肪酸起过氧化反应形成脂质过氧化物（LPO），促使病变进展，导致脂肪肝发生炎症、坏死和纤微化。
   （六）、肝星型细胞活化与肝纤微化进展
酒精性肝损伤可进展发生肝纤微化和肝硬化。乙醇促进肝纤微化的机制虽然尚不十分明确，但一般认为其基本经过是肝星型细胞激活和细胞外基质成分过度产生所致。此外，分解细胞外基质成分的基质金属蛋白酶（MMPs）等蛋白水解酶激活，导致纤维合成和分解的动态平衡破坏，引起纤微化的发生和发展。库普弗细胞、肝窦内皮细胞和肝星型细胞自分泌与旁分泌产生的血小板衍化生长因子（PDGF）和TGF-β等对肝星型细胞激活非常重要。有人发现，试验动物酒精性肝损伤模型中，，乙醇刺激培养星型细胞，能促进胶原合成，乙醇氧化过程也可激活星型细胞。这些大鼠肝星型细胞株CYP2E1过度表达，自由基产生也增多，α2（I）前胶原基因转录亢进，而上述现象可被自由基净化剂所抑制，提示了星型细胞激活在酒精性肝病肝纤维形成中的重要性。
综上所述，酒精性肝损伤的机制归纳见表（略）
四、病理学
    酒精性肝病的病理组织学可分为酒精性脂肪肝、酒精性肝炎、酒精性肝纤微化和酒精性肝硬化四型。
    在酒精性肝病的组织学改变中，酒精性脂肪肝出现最早，出现率也最高，形态上尚不能与其他脂肪肝区别。脂肪变以大泡性为主，部分可表现为泡沫状特殊类型的微泡型脂肪化。
    酒精性肝炎组织学特点是：1、肝细胞明显肿胀呈气球样改变，尤为小叶中央的肝细胞，气球样变的肝细胞内有时可见巨大的线粒体。2、汇管区小叶内有明显中性粒细胞浸润，有聚集在坏死和酒精性透明小体（Mallory小体）的肝细胞周围倾向。3、肝细胞质内有凝聚倾向，酒精性透明小体出现率高。
酒精性肝纤微化表现为细胞外基质包括I、III、IV型胶原和层粘连蛋白在肝中央静脉周围和肝细胞周围沉积，形成所谓肝细胞周围纤微化，随着纤微化进展，汇管区原为轻至中度纤维沉积增加扩展，并有细长纤维向小叶内延伸，形成所谓“星芒状纤微化”。
     酒精性肝硬化假小叶纤维隔一般细窄，结节较小，大小均匀，为小节结性肝硬化，少数以小节结为主混有大结节，酒精性肝炎表现仍可存在，肝界线不清，但无碎屑样坏死。
五、诊断
   （一）、临床表现
酒精性肝病患者的临床表现，因饮酒量和饮酒时间的长短，对乙醇的个体敏感性等有明显差异。通常无特异症状，可有食欲不振、恶心或呕吐，，右上腹隐痛或触痛，85％患者可有肝脏肿大。
   （二）、生化检查
    1、血清酶学检查  酒精性肝病时转氨酶仅轻度升高，且以AST升高为主。AST/ALT比多在2－5之间。AST/ALT>2.56对诊断酒精性肝病的特异性为51.8%,灵敏度为52.4%。
GGT诊断酒精性肝损伤的敏感性较高，但特异性不高。慢性酒精中毒患者69％阳性，且增高程度AST显著，禁酒后GGT很快会恢复正常，与非酒精性肝损伤引起GGT升高不同，可资鉴别。
    2、红细胞比容测定（MCV） 酒精性肝病时由于乙醇的长期直接作用和叶酸缺乏，使红细胞平均体积升高，特异性为92.9％,但灵敏度仅为47.6%。
    3、血清糖缺陷转铁蛋白（CDT） 对酗酒者有60％－90％以上的特异性，CDT的半衰期为16天，无肝病的嗜酒者禁酒2－3周后血清CDT可降至正常水平，可用于戒酒者的随访。
    4、蛋白-乙醇加合物（PAA） 可作为长期饮酒和酒精性肝病的指标。乙醇可以与血浆脂蛋白、白蛋白、血红蛋白、肝微粒体蛋白和肝胶原蛋白形成PPA。PPA检测的敏感性为71％。PPA尚可诱生特异性抗体，有报道PPA抗体水平和肝病严重程度相关。
    5、临床诊断标准 ○1有长期饮酒史，一般超过5年，折合乙醇量≥40g/天，女性≥20g/天；或2周内有大量饮酒史（>80g/天）。○2禁酒后血清ALT、AST和GGT明显下降，4周内基本恢复正常，即在2倍正常上限值以下。肿大的肝脏1周内明显缩小，4周基本恢复正常。○3诊断时应注意是否合并HBV或HCV感染，除外代谢异常和药物等引起的肝损伤。
能符合上述条件者，应取得组织学诊断证据。下列项目可供诊断参考：AST/ALT>2；血清转铁蛋白增高；平均红细胞比容（MCV）增高；酒精性肝细胞膜抗体阳性；血清谷胺酸脱氢酶/鸟氨酸氨甲酰转移酶>0.6；早期CT测定肝体积增加（>720cm3/m2体表面积）。应注意有遗传易感性因素时，即使饮酒折合乙醇量<40g/天，也会发生酒精性肝病。
    临床分型标准  符合酒精性肝病临床诊断标准者，其临床分型诊断如下：（1）轻型酒精性肝病 有长期饮酒史，但肝功能检查基本正常，肝组织学检查符合轻型酒精性肝病者。（2）酒精性脂肪肝 影像学诊断（CT或B超）有脂肪肝特异性表现或经病理证实者。（3）酒精性肝炎 未作活检，应符合下列诊断依据和附加项目中3项或以上。诊断依据：○1饮酒量增加可作为发病或恶化的诱因。○2AST为主的血清转氨酶升高。○3血清胆红素升高（>34.2µmol/L）。附加项目：○1右上腹部胀痛。○2发热。○3外周血白细胞增加。○4ALT增高>2.0ULN。 重型酒精性肝炎可合并肝性脑病和凝血酶原活动度降低（<40%）等肝功能衰竭表现。（4）酒精性肝硬化 有肝硬化临床表现者，在诊断时应区分为代偿性和失代偿性。
    乙醇量换算公式：g=饮酒量（ml）×乙醇含量（％）×0.8（乙醇相对密度）
六、酒精性肝病治疗
   （一）、戒酒
    戒酒为最重要的治疗手段，其疗效与ALD的严重程度有关，对尚无纤微化的轻型ALD患者，戒酒后其临床和病理改变可在数周至数月内明显改善。对酒精性脂肪肝，戒酒也是非常有效的治疗方法。对已经发展为纤微化和肝硬化患者，戒酒可明显延长其生存时间。第三军医大学西南医院观察45例经病理证实的ALD患者，其中15例酒精性脂肪肝患者戒酒或减饮后，均于1－6个月内恢复或明显改善。10例酒精性肝炎患者2例继续酗酒者死于肝衰竭，12例酒精性肝硬化者随访9年，8例继续酗酒者2－4年内3例死于食管静脉曲张破裂出现，另外3例和2例未再继续酗酒者均存活5年以上。表明酗酒对酒精性肝炎和酒精性肝硬化最为不利，是加重肝损害和促进死亡的主要原因。
   （二）、药物治疗
    1、抗氧化剂  如还原型谷胱甘肽，有助于减轻损伤。
    2、天然多聚磷酸酰脂碱二甘油酯（多聚乙酰卵磷脂）多聚乙酰卵磷脂又称必须磷脂。可以纠正乙醇导致的肝磷脂缺失，并可恢复磷脂酰胆碱甲基转移酶，抑制肝星型细胞活化，并具有拮抗CYP2E1活性的作用。
    3、丙基硫氧嘧啶  仅用于严重的酒精性肝病且乙醇摄入量较少者，可降低病死率，机制可能为改善肝腺泡3区的细胞缺氧。
    4、肠道不吸收抗生素  肠道不吸收抗生素可抑制肠道菌群，减轻内毒素血症，抑制库普弗细胞激活，改善病变。
    5、糖皮质激素  仅对不伴肝硬化的严重酒精性肝炎患者有效。
    6、美他多辛（metadoxil） 动物实验表明该药可使肝脏ATP酶浓度增高和细胞内氨基酸转运增加，明显提高乙醛脱氢酶的活性。国外临床实验表明对酒精性肝病有明显的治疗作用，并能改善戒断综合症，推荐剂量为500mg，每日3次口服。
    7、肝移植  重度酒精性肝病患者，尤其是终末期肝硬化患者，应尽早行肝移植手术。酒精性肝硬化者与其他肝病患者相比，行肝移植手术有较高的生存率。但术后是否能够戒酒，是防止复发的一个重要因素。