慢性丙型肝炎(CHC)是临床上常见的慢性肝病，由丙型肝炎病毒(HCV)引起。目前世界上约有1.7亿CHC患者，且部分患者发展为肝硬化甚至肝癌，严重影响人类健康和生活质量。目前的治疗主要是应用聚乙二醇化干扰素-α联合利巴韦林治疗方案，然而患者的持续病毒学应答（SVR）率较低，仅为54%～63%（这是6个基因型治疗的平均数，而1B型绝无如此高的持续应答率）［1，2］，即还有近一半患者有向肝硬化及肝癌进展的危险。影响SVR因素除基因型外，年龄、性别、种族、感染时间、纤维化程度及体重指数（BMI）等与SVR相关。近来研究发现肝脂肪变的存在影响SVR，且与CHC疾病进展有关。

一、CHC患者肝脂肪变的病因与发病机制
研究显示，CHC患者中肝脂肪变的发生率约为普通人群的2.5倍［3］，大约50%的患者存在肝细胞脂肪变性，病毒和宿主均与其发生发展有关。
(一)宿主代谢因素介导肝脂肪变引起肝脂肪变的病因很多，常见有药物、大量饮酒、肥胖以及糖尿病等。近年来发病率较高的非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）相关危险因素可能也参与了CHC患者肝脂肪变的发生发展，尤其是胰岛素抵抗（IR）及其相关综合征。事实上，对CHC患者肝活检标本的研究发现，约有5%～10%患者合并非酒精性脂肪性肝炎（NASH）［4，5］。
NAFLD患者肝脂肪变形成机制，目前认为与IR及继发的高胰岛素血症有关［6］。机体对胰岛素发生抵抗时，其对激素敏感性脂肪酶抑制作用减弱，脂肪组织大量动员，再加之肥胖(尤其是腹型肥胖)堆积的脂肪也会使脂解增加，故血中游离脂肪酸（FFA）浓度迅速升高，导致肝脏摄取FFA也随之增加。正常情况下，机体通过增加胰岛素分泌来应对肝脏FFA的大量摄入，一方面合成甘油三酯（TG）以极低密度脂蛋白（VLDL）形式运至肝外脂肪组织贮存；另一方面加速β氧化合成酮体以供特定组织利用。然而在IR状态下，增加的FFA主要进入线粒体及过氧化物酶体的β氧化途径，使得β氧化负荷，多余的FFA存积于肝细胞内。此外，β氧化速度的代偿性增加及部分FFA进入微粒体参加ω氧化，导致了大量活性氧（ROS）的生成，随之引发氧应激和脂质过氧化反应，线粒体DNA及膜脂质双分子层受损，FFA利用度下降；再加上载脂蛋白B（apoB）合成相对减少及肝细胞受损，最终导致肝细胞脂肪变性。一些细胞因子也参与了此过程，如TNF-α、IL-6及脂联素等，它们与IR及FFA构成了互为因果的复杂关系网络，相互促进致肝脂肪变的发生和发展。

(二)病毒介导的肝细胞脂肪变性如上所述，尽管宿主因素可能在CHC患者肝细胞脂肪变性的形成中起了很大作用，尤其是在HCV基因1型及2a/c型感染者，HCV基因3a型感染者脂肪变性发生率明显高于其它型的原因尚不明确［7］；在HCV基因3a型或其它未知型感染者，有研究显示肝细胞脂肪变性的程度与其病毒复制水平或血清HCV RNA水平相关，均提示HCV直接参与了肝脂肪变的形成［7，8］。最近一项抗病毒临床研究发现，HCV基因3a型感染者随着病毒的清除，其脂肪变性程度减轻；而随着病毒的再次感染，脂肪变性也再次出现［9］。
尽管HCV很可能直接促进肝细胞脂肪变性的发生和发展，但其机制还不甚明确。目前认为HCV核心蛋白可能与之有关。在表达核心蛋白的转基因鼠模型及转染细胞中均发现进展性肝脂肪变的存在。核心蛋白可能通过以下机制发挥作用［10，11］：(1)核心蛋白能改变线粒体膜的脂质双层结构，从而破坏脂质的β氧化，导致脂质蓄积。(2)核心蛋白作用于微粒体的TG转运蛋白（MTP），使其活性下降，阻碍肝脏apoB分泌及VLDL装配，致肝细胞脂肪变性。有临床研究发现在明显脂肪变性的CHC患者，血中apoB含量极低。在MTP基因突变所致的高β脂蛋白血症时，可出现与此一致的肝细胞脂肪变性。(3)核心蛋白通过其C-末端与apoAⅡ直接结合，从而影响脂代谢。

三、肝脂肪变对CHC的影响
(一)肝脂肪变在CHC纤维化进展方面的作用目前认为，肝脂肪变与CHC纤维化进展相关。肝活检研究发现，CHC患者肝细胞脂肪变性的程度与肝纤维化的严重程度相关，且严重的肝脂肪变（3～4级）还与肝脏年纤维化进展速率的增加有关［5，7］。Gastera等［12］选取了96例符合条件的CHC患者进行第一次肝活检，并于48月(平均值)后进行第二次肝活检，结果表明与纤维化进展独立相关因素是肝脂肪变的加重（P=0.000 1）。
最近Fartoux等［13］也做了类似的配对肝活检研究，结果显示在多变量分析中只有脂肪变性与纤维化独立相关（P=0.02）。现有观点存在一定差异，可能与实验设计及分析时未全面考虑混杂因素有关,对于肝细胞脂肪变性在CHC纤维化进展中的作用还有待进一步论证。
肝脂肪变或肝脂肪变的加重与CHC患者纤维化进展相关，目前认为可能与NAFLD患者肝纤维化机制相类似。最近一项研究显示，NASH患者窦状隙纤维化及气球样变性在CHC患者中的发生率分别为16%和19%，而且纤维化的严重度与年龄和2型糖尿病的存在相关［5］。Clouston等［14］研究也证实CHC患者纤维化与NAFLD形成的纤维化相类似。近来认为肝脂肪变作为初次打击的结果，往往需要二次打击才能致肝脏的炎症和纤维化发生。在NAFLD中，由过量FFA沉积所诱发的氧应激是二次打击的中心环节，可引起脂质过氧化反应及炎性细胞因子释放，这些产物激活库普弗细胞、肝星状细胞（HSC）及肝窦内皮细胞释放转化生长因子β1(TGF-β1)增多或直接刺激HSC产生细胞外基质增多，从而促进肝纤维化的形成。在CHC患者的肝活检标本中也检测到脂质过氧化反应产物的存在，且其程度及存在的部位与纤维化的程度及部位相关［15］。应用抗氧化剂(维生素E)治疗对干扰素无反应者的试验显示可减轻肝细胞脂肪变和肝纤维化的程度。肝脂肪变除了通过氧应激直接发挥其促纤维化作用外，肝细胞内沉积的脂肪还可诱发或加重IR，使血清中胰岛素及葡萄糖水平升高，而它们可直接刺激HSC合成并分泌结缔组织生长因子从而参与肝纤维化的发生。
尽管NAFLD患者肝脂肪变程度更严重，然而CHC患者的肝纤维化率往往更高，提示CHC患者除了肝细胞脂肪变与其发生有关外，可能还存在其它的因素或“额外的”二次打击。机体的免疫炎症反应可能也参与肝纤维化的发生［14］，在此过程中产生的自由基、促炎因子及促纤维化因子等与肝纤维化的发生有关。研究显示窦状隙纤维化程度与门静脉及小叶内炎症的严重度相关［15］，而且发生脂肪变性的肝细胞对炎症等损伤更为敏感。离体或在体研究还发现，HCV核心蛋白可通过破坏线粒体电子传递过程直接诱发氧应激，参与纤维化的形成［16］。

(二)脂肪变性致SVR下降有不少研究发现存在脂肪变的非基因3型CHC患者，在给予标准抗病毒治疗后其SVR较低。Poynard等［17］用标准方案治疗1 428例CHC患者，并分别于治疗前后进行活检，结果显示治疗前无脂肪变性的患者SVR较高，与治疗前合并脂肪变性的患者相比，SVR具有显著差异(P<0.001)，排除了已知SVR的影响因素（如基因型1、4、5、6，病毒量，纤维化，年龄，性别）后，仍存在显著差异。最近的研究也获得了相似结论［18］。
目前临床上对于HCV尚无特效药，抗病毒治疗主要是通过药物上调内源性免疫系统来有效清除体内的HCV，因而在此过程中的每一环节都有可能影响SVR。有关肝脂肪变致SVR降低的机制可能与免疫系统功能改变、肝脏对IFN反应性改变、剂量固定及生物利用度的下降和肝纤维化发生等因素有关［19］。
⒈免疫系统功能的改变：伴有IR或BMI较高的CHC患者可能部分通过这一机制致SVR降低。这可能与IR或肥胖导致免疫功能下降有关［20］，此过程可能是通过瘦素介导的。IFN通过上调体内的Th1细胞活性启动机体免疫应答过程来达到清除HCV的目的。瘦素具有调节T细胞活性并促使其向Th1转化的功能。然而在IR或BMI较高患者，往往存在瘦素抵抗，因而出现细胞免疫功能紊乱，导致SVR降低。在那些对治疗无应答的患者往往存在T细胞功能以及Th1/Th2比率异常［21］。
⒉肝脏对IFN反应性下降：大量脂肪沉积于肝细胞可引起肝脏功能紊乱，破坏肝脏正常结构并使药物与含病毒肝细胞膜的接触面积减少［22］，从而导致肝脏对药物的有效反应下降。最近的一项研究发现，合并严重脂肪变性的CHC患者在给予标准IFN后，血清中标志IFN内在活性的2′-5′-寡核苷酸合成酶水平下降。
⒊剂量固定及生物利用度下降：前者较易理解，即当剂量固定时，肥胖患者的药物分布范围广但有效血浓度下降，因此必将影响SVR。对于后者，目前临床上常用的聚乙二醇化干扰素分子体积较大，皮下注射后首先进入淋巴系统，然后才汇入血液循环，而在肥胖CHC患者往往存在淋巴引流异常［23］，故使药物的生物利用度下降，SVR降低。
⒋纤维化：如前所述，肝脂肪变与纤维化密切相关，而纤维化又是SVR的独立预测因子［23］。但其机制不明，一般认为在进展至肝硬化的漫长病程中，许多抵抗IFN作用的因素累积，可能有助于解释纤维化患者对IFN治疗的低反应状态。
综上所述，肝脂肪变约存在于50%的CHC患者，其形成可能是宿主和病毒双重作用的结果，它的存在不仅使机体SVR降低，而且与CHC疾病进展有关。进一步阐明CHC患者肝脂肪变的原因和机制将有助于临床治疗CHC和清除HCV，并可减缓CHC进展，提高患者生存质量。